转化医学网专访：深度剖析无创监测肿瘤进展国(2)

　　基于积累的四五百例真实世界患者数据（RWD），我们针对不同的应用分别开发出不同的算法和软件包，有肿瘤克隆丰度算法、MRD检测算法、药物疗效评价算法、肿瘤耐药克隆进化算法。

　　为了避免这两类现象，我们会通过全外显子组测序的肿瘤组织和血液对照，利用一些内部的数据库区分哪些是在肿瘤中的特异性突变，哪些是血源性突变。我们把肿瘤的所有特异性突变分为三种类型，第一种是干系突变，即肿瘤克隆性突变，这些干系突变对于在血液中的ctDNA监测是非常有用的；第二种是亚克隆突变；第三种是肿瘤耐药突变。

　　专家介绍

　　领星美国战略合作负责人

　　通过监测ctDNA来跟踪疾病负担和微小残留病灶（MRD），为临床提供了一种新的、更灵敏的方法来跟踪患者应答。灵敏的MRD ctDNA检测有很大潜力改善患者对序贯肿瘤治疗方案的客观缓解。通过准确跟踪疾病的状态和进展，MRD ctDNA 检测向肿瘤医生提供清晰的患者应答数据，从而简化更换治疗方案的决策过程。我们相信MRD ctDNA监测的应用可以带来更好的患者应答、减少不良事件、并最终改善肿瘤患者的总生存期。

　　西北大学学士，复旦大学博士；2008-2009年，在全球著名癌症研究机构——美国MD安德森肿瘤中心完成了联合博士培养项目

　　近日，领星生物自主研发的无创监测肿瘤进展的国际发明专利获美国专利局授权。为此，转化医学网邀请到了领星医学检验实验室总经理戴春博士、领星生物数据科学副总裁王冠、领星美国战略合作负责人Joseph Monforte博士。三位为我们详细介绍了该专利的各个方面，如面临的挑战、研发突破、临床应用，以下为访谈内容。

　　Joseph：制药公司正在开发新疗法，将MRD ctDNA监测纳入到他们的临床试验中。与RECIST成像相比，使用MRD ctDNA监测作为临床终点，为患者无进展生存（PFS）提供了更准确的测量方法，并使临床试验能够更快地达到PFS终点。MRD ctDNA监测提供了患者应答的新指标，并更好地了解疾病负担如何影响患者应答。对于医疗体系来说，将MRD ctDNA整合到临床护理中，可以降低患者无效治疗的相关成本。

　　您如何看待MRD在临床或科研方面的应用潜力，结合目前全球的现状，您对行业趋势有哪些展望？

　　戴博您好，您认为MRD检测的关键因素有哪些？MRD临床应用上又有哪些挑战？从技术上我们应该如何突破？

　　拥有超过20年的美国基因组技术和生物制药领域的企业及商务管理经验，其中包括15年在多家公司任首席科学官（CSO）

　　王冠

　　CSMT算法的优化之处在于克隆百分比的精准定量。我们用一个连锁的方式来平衡计算整个肿瘤的染色体改变和杂合性缺失，之后给肿瘤中的每一个突变位点做克隆度的百分比计算，如果百分之百的就是干系突变。对于亚克隆突变和肿瘤耐药突变，我们会以5%以内克隆的精确度来进行精准地定量。

　　然后，我再讲一下我们的专利技术在开发过程中，是怎样应对这两个挑战的。我们采用临床全外显子组测序（CWES）技术对患者肿瘤和血液对照进行基因检测，获得这个患者肿瘤基因谱的全貌；并通过我们独创的CSMT国际专利算法，可以为每一位患者构建其个体化DNA突变指纹谱，据此量身设计和定制精准监测panel。使用该监测panel定期对患者外周血（或其他体液）中的ctDNA丰度进行检测，从而评估MRD水平。配对的临床全外显子组测序（CWES）技术，它能够覆盖肿瘤基因谱的全貌，从原理上排除了克隆性的造血，以及其他非肿瘤因素导致的突变；自主研发的CSMT专利算法会在CWES检测到的肿瘤突变谱中选取干系突变进行监测，相当于富集了患者肿瘤含量最高的位点进行监测，天然地降低了检测背景；而且我们的技术是取多个突变位点，而不是单一的突变点进行监测，这样可以避免单一突变位点变化趋势不一致导致的检测结果难以解读的问题。和预先设计的固定panel检测相比，我们可以更好地避免漏检的风险，从而对疾病状态进行精准的评估，实现针对性更强、更精准的监测。领星On-Watch MRD这个产品是基于个体化MRD定制panel，这个panel很小但它极具有针对性，检测突变丰度大于万分之二的样本时，产品检测的灵敏度和特异性均能达到99.5%以上，是符合MRD临床共识期望的检出标准的。

文章来源：《中华检验医学杂志》 网址: http://www.zhjyyxzz.cn/zonghexinwen/2022/0623/525.html